2 VERZAMELEN BIJWERKINGEN

Zodra een diergeneesmiddel is geregistreerd, zijn de meest voorkomende bijwerkingen vaak bekend door de klinische studies die in het toelatingsproces zijn uitgevoerd en door bestudering van het farmacologisch profiel van de werkzame stof. Echter kunnen hierbij zeldzame bijwerkingen zijn gemist en door gebruik in de praktijk kunnen nieuwe risico’s naar boven komen. Door continu monitoren van signalen over vermoedelijke bijwerkingen, kunnen onbekende bijwerkingen alsnog worden opgespoord. Voor het verzamelen van informatie over vermoedelijke bijwerkingen kunnen verschillende bronnen worden gebruikt. De voornaamste is het spontaan melden van bijwerkingen door o.a. dierenartsen. Dit ‘spontane meldingssysteem’ werd in 1994 in Nederland opgezet, in 2005 zijn de systemen van lidstaten van de EU gekoppeld met de centrale databank voor diergeneesmiddelenbewaking van de EMA (EudraVigilance Veterinary, EVVet) en sinds 2022 is dit systeem verder verbeterd met de inwerkingtreding van Verordening (EU) 2019/6. 

2.1    Vermoedelijke bijwerking

Tot een causaal verband is bevestigd tussen een bepaalde gebeurtenis en het toedienen van een diergeneesmiddel, wordt gesproken van een vermoedelijke bijwerking. Het begrip ‘bijwerking’ is breder dan enkel de onbedoelde effecten bij het dier waarbij het middel is toegediend. De volgende omstandigheden vallen onder het begrip bijwerking (VO 2019/6, art. 73(2)):
     a)   Ongewenste reactie op een diergeneesmiddel bij het dier;
     b)   Verminderde werking van het diergeneesmiddel;
     c)   Milieu-incidenten na toediening van een diergeneesmiddel;
     d)   Schadelijke reactie bij de mens na blootstelling aan een diergeneesmiddel;
     e)   Overschrijding van de Maximale Residu Limiet (MRL);
     f)   Vermoedelijke overdracht van een infectieus agens via een diergeneesmiddel;
     g)   Ongewenste reactie op een humaan geneesmiddel dat is toegepast bij het dier.

Voor elk type bijwerking zoals hierboven omschreven, geldt dezelfde procedure wat betreft farmacovigilantie, het is hierbij ook belangrijk dat elke melding op dezelfde manier beoordeeld wordt. Samenvattend is een (vermoedelijke) bijwerking elk onbedoeld effect bij een dier, mens of in het milieu dat optreedt na toepassing van het (dier)geneesmiddel. Hieronder vallen vermoedelijke bijwerkingen na gebruik van het diergeneesmiddel volgens de SPC en na gebruik buiten de in de SPC aangegeven richtlijnen (cascade, off-label) (VO 2021/1281, art. 11). In de wetgeving wordt gesproken van ‘vermoedelijke ongewenste effecten’, maar gezien de term ‘vermoedelijke bijwerking’ zeer breed bekend is, wordt deze term in dit handboek als synoniem gebruikt.  

Vermoedelijke bijwerkingen kunnen worden gemeld door dierhouders en -eigenaren, hun wordt geadviseerd dit via de behandelend dierenarts te doen om de bruikbaarheid van de melding te vergroten. Dierenartsen zijn verplicht vermoedelijke bijwerkingen te melden (Regeling Diergeneesmiddelen 2022, art 5.1). Dierenartsen zijn enkel verplicht de bijwerkingen te melden die vallen onder a), b), d) en e) uit bovenstaande opsomming, hiervoor is een wettelijk termijn vastgesteld van 15 dagen (Regeling Diergeneesmiddelen 2022, artikel 5.1). Dierenartsen wordt geadviseerd te melden over diergeneesmiddelen bij de handelsvergunninghouder, en mogelijke bijwerkingen op een humaan geneesmiddel dat is toegepast bij een dier te melden bij het BD via het formulier op hun website. 

Ook de handelsvergunninghouder van het diergeneesmiddel is verplicht iets met binnenkomende meldingen te doen (VO 2019/6, art. 76(2)), dit gaat om de meldingen van dierenartsen zoals hierboven omschreven en om meldingen van vermoedelijke bijwerkingen uit andere bronnen. De handelsvergunninghouder dient elke binnenkomende melding uit elke categorie te registreren (VO 2021/1281 art. 12(1)), zolang het voldoet aan de minimale eisen (zie Hoofdstuk 2.3: Minimale eisen melding). Daarnaast heeft de handelsvergunninghouder ook een inspanningsplicht om meldingen van vermoedelijke bijwerkingen op te volgen, waar dierenartsen deze verplichting niet hebben (VO 2021/1281, art. 12(4)). 

2.2    Bronnen voor vermoedelijke bijwerkingen

Het signaalbeheerproces begint met het verzamelen van informatie over vermoedelijke bijwerkingen, hiervoor zijn verschillende bronnen te gebruiken. De VGVP Guideline ‘Collection and recording of suspected adverse events for veterinary medicinal products’ (EMA/306663/2021) verdeeld meldingen in ongevraagde meldingen en meldingen die uit door de handelsvergunninghouder opgezette studies voortkomen. Hiervan zijn spontane meldingen het belangrijkst, maar ook meldingen uit wetenschappelijke literatuur en surveillance studies na het op de markt brengen zijn belangrijk. De gebruikte procedures worden gedetailleerd omschreven in de PSMF (Pharmacovigilance System Master File) (zie Hoofdstuk 5.3 Basisdossier (PSMF)). 

Alle meldingen van vermoedelijke bijwerkingen moeten binnen 30 dagen nadat de melding is gedaan in EVVet worden geregistreerd (VO 2019/6, art. 76(1) en (2)). Meldingen van vermoedelijke bijwerkingen moeten aan de hand van de juiste VeDDRA-termen (Veterinary Dictionary for Drug Related Affairs) worden gerapporteerd in EVVet (EMA/306663/2021). Dit is een lijst met Engelstalige termen opgesteld door de EMA voor het melden van vermoedelijke bijwerkingen. Door meldingen te verwerken op basis van deze termen, is harmonisatie en standaardisatie van meldingen op nationaal en internationaal niveau mogelijk en is het makkelijker verschillende meldingen te bundelen tot een dataset die als geheel geanalyseerd kan worden. Dit is ook de reden dat nadrukkelijk wordt geadviseerd elke melding in EVVet in het Engels te doen (VO 2021/1281, art 13(2)). De lijst met VeDDRA-termen wordt periodiek herzien en gepubliceerd op de website van de EMA. Op deze site is ook de ‘guidance notes on the use of VeDDRA terminology for reporting suspected adverse events in animals and humans' te vinden.
 

2.2.1    Ongevraagde meldingen 

Spontane meldingen vanuit een dierenarts, andere diergeneeskundige medewerker of dierhouder aan de bevoegde autoriteit (in Nederland het BD), de handelsvergunninghouder of een andere organisatie (bijv. de groothandel) zijn de belangrijkste bron van informatie. In deze meldingen wordt een vermoedelijke bijwerking omschreven bij een dier of mens na blootstelling aan één of meerdere diergeneesmiddelen of geneesmiddelen voor humaan gebruik. Bijlage VIII bevat een link naar het formulier dat het BD gebruikt voor het verzamelen van meldingen van vermoedelijke bijwerkingen, maar handelsvergunninghouders zijn ook vrij een eigen versie op te stellen. Het is hierbij belangrijk dat het formulier tot een kwalitatieve melding leidt en minstens de vier eisen voor een geldige melding uitvraagt (zie Hoofdstuk 2.3: Minimale eisen melding). 

De wetenschappelijke literatuur kan ook nieuwe informatie over vermoedelijke bijwerkingen leveren. Hiervoor wordt ten minste één keer per jaar (voor de deadline van jaarlijkse rapportage in de EVVet) gezocht in relevante databases voor peer-reviewed tijdschriften (VO 2021/1281, art. 13(2) en art. 18(1)). De procedure die hiervoor is opgenomen in de PSMF omschrijft ten minste de gebruikte zoekstrategie incl. gebruikte databases. Er moet ook een procedure zijn zodat vermoedelijke bijwerkingen die toevallig worden opgemerkt in ‘non-peer reviewed local journals’ zo snel mogelijk bij de juiste persoon terecht komen (EMA/306663/2021), maar er hoeft dus niet actief in deze journals te worden gezocht.

Niet-medische bronnen die meldingen van vermoedelijke bijwerkingen kunnen leveren, zijn voornamelijk internetsites en social media die de handelsvergunninghouder in eigen beheer heeft. Deze moeten ook actief worden gemonitord. De termijn voor registratie in EVVet start namelijk op het moment dat de vermoedelijke bijwerking gepost wordt (en niet vanaf het moment dat de handelsvergunninghouder deze opmerkt). De handelsvergunninghouder kan de website ook inzetten als middel om vermoedelijke bijwerkingen te verzamelen door hier bijvoorbeeld een bijwerkingenformulier of contactgegevens voor het melden te bieden. Als een melding van een vermoedelijke bijwerking wordt gevonden op internetsites buiten eigen beheer, dient de handelsvergunninghouder redelijke inspanning te leveren om de informatie voor de vier minimale eisen voor een geldige melding te achterhalen. Voor internetsites buiten eigen beheer geldt geen verplichting tot monitoren, het gaat hier weer om toevallig gevonden meldingen waarvan bij aantreffen een redelijke inspanning moet worden geleverd om de vier minimale eisen te achterhalen. (EMA/306663/2021)
 

2.2.2    Meldingen op basis van (surveillance) studies

Na toelating kunnen op verzoek van het BD, de EMA of op initiatief van de handelsvergunninghouder klinische studies of surveillance studies worden uitgevoerd (VO 2019/6, art. 76(3) en (4), VO 2021/1281, art. 15(1)). De studies kunnen om verschillende redenen worden opgezet, bijvoorbeeld om de toelating uit te breiden naar andere doeldieren of indicaties en om mogelijke nieuwe veiligheidsrisico’s verder te onderzoeken. 

Door de handelsvergunninghouder vrijwillig opgezette studies moeten, zodra zij van start gaan, worden gemeld bij het BD of de EMA (VO 2021/1281, art. 15(2)). Het BD en de EMA stellen elkaar op de hoogte als zij een handelsvergunninghouder verzoeken een surveillance studie op te zetten (VO 2019/6, art. 76(3) en (4)). Het protocol en eindverslag dienen binnen één jaar na voltooiing van de studie te worden ingeleverd bij het BD of de EMA (VO 2021/1281, art. 15(2)) en worden meegenomen in het proces van farmacovigilantie (VO 2019/6, art. 77(1), VO 2021/1281, art. 11). Alle relevante documenten worden opgesteld in ‘in de medische wetenschap gangbare taal’ (VO 2021/1281, art. 15(6)). Alle gegevens en informatie worden na afronden van de studie opgeslagen en beschikbaar gehouden voor audits en inspecties (VO 2021/1281, art. 15(7)). 
 

2.2.3    Meldingen uit derde landen

Als het diergeneesmiddel ook buiten de EU wordt verkocht, moeten meldingen uit deze landen ook worden meegenomen in het signaalbeheerproces (VO 2021/1281, art. 11). Dit geldt voor meldingen uit alle hierboven genoemde bronnen (spontane meldingen, wetenschappelijke literatuur, niet-medische bronnen en (surveillance) studies). Spontane meldingen uit derde landen dienen ook binnen 30 dagen door de handelsvergunninghouder in EVVet geregistreerd te worden (VO 2019/6, 76(2)), deze komen meestal via de lokale vestiging of distributeur bij de handelsvergunninghouder binnen. 

2.3    Minimale eisen melding

Een melding van een vermoedelijke bijwerking van een (dier)geneesmiddel dient tenminste de volgende gegevens te bevatten (VO 2021/1281, art. 12(2), EMA/306663/2021):

• Identificeerbare bron (inclusief landcode melder);
• Kort signalement van betrokken dieren, mensen of omgeving:
  • Diersoort (inclusief “mens” indien van toepassing);
  • Aantal getroffen dieren of individuen; 
• Productnamen van (dier)geneesmiddelen; 
• Details over de vermoedelijke bijwerking (klinische verschijnselen (inclusief abnormale laboratoriumbevindingen), diagnose of symptomen in geval van een bijwerking bij een mens).

Bij het ontbreken van één of meerdere punten heeft de handelsvergunninghouder een inspanningsplicht, deze gegevens alsnog te achterhalen om een geldige melding te kunnen opnemen in het systeem (VO 2021/1281, art. 12(4)). Daarnaast dient de handelsvergunninghouder de melding op te volgen in het kader van het verkrijgen van aanvullende informatie (bijv. uitslagen aanvullend onderzoek), zodat de kwaliteit van de melding zo hoog mogelijk is voor de beoordeling van de melding en eventuele hieruit volgende signalen (EMA/306663/2021). Als de productnaam niet (volledig) te achterhalen is, wordt de handelsvergunninghouder verzocht de namen van de werkzame stoffen in de databank opgenomen (VO 2021/1281, art. 12(3)).

2.4    Causaliteitsbeoordeling

Een eerste beoordeling van de aanwezigheid van een causaal verband binnen een melding kan worden gedaan met behulp van het ABON-systeem. Dit is een systeem uit oudere wetgeving dat is ontworpen voor het maken van een causaliteitsbeoordeling van individuele meldingen (Eudralex Volume 9B). Ondanks dat dit systeem niet in de huidige wetgeving is opgenomen, wordt het nog steeds als effectief en bruikbaar bevonden door handelsvergunninghouders. De handelsvergunninghouder kan overwegen dit systeem als aanvulling alsnog te gebruiken in het signaalbeheerproces, ook omdat de causaliteitsbeoordeling in sommige derde landen nog wel een verplicht onderdeel is van farmacovigilantie. Het is wel belangrijk hierbij in gedachten te houden dat het BD geen gebruik meer maakt van het ABON-systeem, en zij adviseert de velden hiervoor in EVVet leeg te laten. 

Bij gebruik van het ABON-systeem worden verschillende aspecten meegewogen: 

• Relatie wat betreft tijd en anatomische locatie van toediening van het diergeneesmiddel
• Farmacologie (kennis over werking van het diergeneesmiddel)
• Evaluatie van klinische en pathologische verschijnselen (= veterinair klinisch redeneren)
• Uitsluiting van andere oorzaken
• Volledigheid en kwaliteit van de informatie in de melding
• Kwantitatieve meting (dosis-effect relatie)
• Herhaalbaarheid

Vervolgens wordt op basis van bovenstaande punten, één van de volgende categorieën toegekend aan de melding:

• Categorie A: waarschijnlijk
• Categorie B: mogelijk
• Categorie O: niet te classificeren of beoordelen (door gebrek aan informatie)
• Categorie O1: geen uitsluitsel (een relatie kan niet worden uitgesloten, maar andere factoren maken het onmogelijk om een conclusie te trekken)
• Categorie N: onwaarschijnlijk veroorzaakt door het diergeneesmiddel

Voor een categorie A beoordeling zou een redelijk verband aanwezig moeten zijn tussen tijd van toediening, tijd van aanvang en duur van de vermoedelijke bijwerking. De vermoedelijke bijwerking zou consistent (of in ieder geval aannemelijk) moeten zijn met de farmacologische en toxicologische eigenschappen van het diergeneesmiddel en er zou geen andere verklaring moeten zijn die net zo aannemelijk is. Als aan één van deze criteria niet kan worden voldaan, krijgt de melding een B, O, O1 of N classificering, waarbij voor een N classificering zonder redelijke twijfel een andere aanwijsbare oorzaak moet zijn. 

2.4    Checklist